首個超8千萬人研究：驚心！糖尿病女性後代先天性畸形風險飆升！最高可達18倍！

PLOS　Medicine：糖尿病女性後代中特定先天性異常的風險：對包括8000多萬新生兒在內的基於人羣的研究的系統綜述和薈萃分析

目前，全球育齡婦女糖尿病患病率正在增加。糖尿病宮內環境可引起胎盤功能障礙和激素改變，可導致糖尿病婦女的後代各種先天性異常(CAs)。值得注意的是，幾十年來，妊娠前糖尿病(PGDM，包括1型和2型糖尿病)一直被認爲是先天性心臟缺陷(CHDs)的危險因素。然而，在目前的研究中，關於母體PGDM與神經、消化、泌尿生殖系統和肌肉骨骼系統的特定類型CHD和其他CA的風險之間的關係存在爭議。因此，需要進一步的研究來釐清這種風險。

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期最常見的併發症之一，其發生率可達9%-26%。與PGDM相似，GDM對母親和嬰兒在懷孕、分娩期間及以後的健康結果也有相當大的影響。最近，越來越多的研究集中在評估GDM女性所生後代的特定類型CAs的風險。器官發生的早期是器官發育的重要時期，發生在妊娠的第三至第八週。然而，與GDM相關的高血糖發生在這個器官發生的關鍵早期窗口之後。因此，關於GDM與後代中特定類型CAs的風險之間是否存在關聯的問題仍然存在。

以往的meta分析主要集中在母親糖尿病與後代冠心病之間的關係，而對母親糖尿病對其他特定類型CAs的影響知之甚少。此外，來自超過3600萬例出生人口研究的新數據，爲糖尿病女性後代患冠心病的風險提供了可靠的估計。這大量的數據也可以用來探索母親糖尿病和其他類型的CAs之間的關係。目前，關於母體糖尿病(妊娠前或妊娠期)與後代類型特異性CAs之間關係的基於人羣的研究的定量總結是缺乏的。需要對與孕產婦糖尿病相關的特定CAs的風險進行全面評估，以便爲患者提供諮詢，並達到公共衛生目的。此外，考慮到病因、治療和預後的多樣性，根據產婦糖尿病的不同類型提供估計是至關重要的。

本研究進行了詳細的系統評價和大規模的薈萃分析，以總結和量化現有的基於人羣的糖尿病女性後代特異性CA數據。此外，我們研究了特定類型的母體糖尿病（即妊娠前或妊娠）與後代CA風險增加相關的程度。

本研究最終從1990年到2021年發表的59項基於人羣的研究，納入符合標準的80，437，056名受試者。

其中，2 407 862名（3.0%）婦女患有PGDM，2 353 205名（2.9%）婦女患有GDM；觀察到879，156例總CA和350，051例CHD。在納入的59項研究中，有27項研究來自歐洲地區（英國[26-30]、芬蘭[31，32]、瑞典[10，33-37]、丹麥[10，28，35，38，39]、挪威[6，28，40，41]、匈牙利[7，42-45]、德國[28，46]、荷蘭[28]、比利時[28]、威爾士[28，30]、愛爾蘭[28，30]、瑞士[28]、法國[28，47]、意大利[28，48，49]、西班牙[28]、葡萄牙[28]和馬耳他[28]），25項來自北美/南美的研究（美國[4，5，11，12，14]），50-57]，加拿大[50，58-68]和巴西[69]），以及來自亞太地區的7項研究（中國[70-72]，俄羅斯[73]，澳大利亞[74]和卡塔爾[75，76]）。表 1總結了納入研究的特徵。

1、後代PGDM/GDM暴露和整體 CA

我們首先探索了母親糖尿病與後代的總體CA（不包括CHDs）之間是否存在關聯。19項研究調查了後代中母體PGDM與總CA之間的關係[4，11，12，27，29，38，44，46，49，56，58，61-63，65，67，70，74，76]，15項研究調查了後代中母體GDM與總CA之間的關係[4，11，12，33，39，44，48，56，58，61，62，65，67，69，76]。我們的研究結果表明，母體PGDM與後代的總體CA相關（RR = 1.99，95%CI 1.82至2.17，I2= 90.0%， P < 0.001；圖2），沒有發表偏倚的證據（Begg's P = 0.88， Egger's P = 0.30；圖 E 在 S1 圖）。在1型糖尿病女性（RR = 2.03，95%CI 1.66至2.48，I2= 82.5%，P <0.001；S1中的圖K1圖）和GDM女性（RR = 1.18，95%CI 1.13至1.23，I2= 76.0%， P < 0.001；圖3）的後代中都觀察到總體CA的類似相關性，沒有發表偏倚的證據（Begg's P = 0.39， Egger's P = 0.32；S1 中的圖 F 圖）。然而，2型糖尿病女性後代的總體CA風險沒有統計學意義的相關性（RR = 1.31，95%CI 0.80 - 2.15，I2= 98.2%，P <0.001；圖 L1 中的圖 L1 圖）。

2、暴露於PGDM和後代CHD

共有18項研究報告了後代中母體PGDM與CHDs之間的關係[4，6，10-12，28-30，38，44，47，49，52，54，56，63，68，74]。我們的結果表明，PGDM女性後代的CHDs風險有統計學意義增加（RR = 3.46，95%CI 2.77至4.32，I2= 98.2%， P < 0.001；圖4），沒有發表偏倚的證據（Begg's P = 0.60， Egger's P = 0.85；圖 E 在 S1 圖）。同樣，母體1型和2型糖尿病與後代冠心病風險增加有關（1型：RR = 3.75，95%CI 1.86至7.57，I2= 99.1%，P<0.001；圖 K2 在 S1 圖；2 型：RR = 3.15，95% CI 1.72 至 5.78，I2= 93.6%，P <0.001；圖 J2 在 S1 圖）。值得注意的是，我們發現，在本研究中，母親PGDM與本研究中可檢測的所有特定類型的CHDs的風險增加有關。特定類型CHD的RR範圍爲2.23（對於左心發育不良，95%CI 1.07至4.64，I2= 64.0%，P = 0.040）至12.16（動脈幹，95% CI 7.52至19.68，I2= 0%， P = 0.866） （表 2；圖 G1–G18 在 S1 圖）。

3、暴露於 GDM 和後代CHD

11項研究探討了GDM與後代CHD之間的關係[4，6，11，12，38，44，47，51，52，56，72]。我們的研究結果表明，孕產婦 GDM 與 CHD 相關（RR = 1.50，95% CI 1.38 - 1.64，I2= 81.2%， P < 0.001；圖5），沒有發表偏倚的證據（Begg's P = 0.837， Egger's P = 0.885；S1 中的圖 F 圖）。關於特定類型的冠心病，我們發現GDM女性的後代患內臟異位（RR = 5.70，95%CI 1.09至29.92，I2= 85.7%，P = 0.008），法洛四聯症（RR = 1.41，95%CI 1.20至1.66，I2= 0%，P = 0.600），左心室流出道缺損（RR = 1.67，95% CI 1.15至2.41，I2= 50.0%，P = 0.112），主動脈縮窄（RR = 1.50，95%CI 1.23至1.83，I2= 35.4%，P = 0.213），右心室流出道缺損（RR = 1.25，95% CI 1.03 - 1.53，I2= 0%，P = 0.739），室間隔缺損（RR = 1.31，95% CI 1.24 - 1.38，I2= 0%，P = 0.960）和房間隔缺損（RR = 1.45，95% CI 1.40至1.50，I2= 0%， P = 0.426） 的風險增加（表 2；圖 I1–I15 在 S1 圖）。

4、暴露於PGDM和後代其他類型特異性CA

我們檢查了母體PGDM與後代中其他類型特異性CA之間的關聯。我們的研究結果表明，PGDM女性的後代患神經系統CA（RR = 2.54，95%CI 1.73至3.73，I2= 94.8%，P <0.001）；眼睛、耳朵、面部和頸部（RR = 3.14，95% CI 2.90 至 3.39，I2= 0%， P = 0.444）；消化系統（RR = 2.02，95% CI 1.24 至 3.28，I2= 92.3%，P <0.001）；泌尿生殖系統（RR = 1.73，95% CI 1.35 - 2.21，I2= 89.2%，P <0.001）、肌肉骨骼系統（RR = 1.98，95% CI 1.45 至 2.72，I2= 94.4%，P < 0.001），以及多發性（RR = 3.06，95%CI 2.36至3.96，I2= 39.6%，P = 0.158）CA的風險增加。在16種特定CA類型中，有14種具有統計學意義。相應的RR範圍爲1.57（對於尿道下裂，95%CI 1.22至2.02，I2= 74.1%，P < 0.001）至18.18（前腦無裂畸形，95% CI 4.03至82.06，I2= 66.3%，P = 0.085） （表 3；圖 H1–H25 在 S1 圖）。

5、暴露於 GDM 和後代其他類型特異性 CA

孕產婦 GDM 與後代眼部、耳朵、面部和頸部（RR = 1.15，95% CI 1.09 - 1.22，I2= 0%， P = 0.355）和肌肉骨骼系統（RR = 1.18，95% CI 1.15 - 1.22，I2= 0%，P = 0.424） CA 風險增加相關。此外，母體 GDM 還導致後代中特定類型 CA 的風險增加，包括腦積水（RR = 1.34，95% CI 1.16 - 1.54，I2= 0%， P = 0.960），前腦無裂畸形（RR = 1.87，95% CI 1.09 至 3.22，I2= 0%， P = 0.558），脣裂伴或不伴齶裂（RR = 1.26，95% CI 1.19 - 1.34，I2= 0%， P = 0.547），膈疝（RR = 1.21，95% CI 1.08 - 1.37，I2= 0%， P = 0.779），臍突出（RR = 1.21，95% CI 1.05 至 1.40，I2= 0%，P = 0.743）和尿道下裂（RR = 1.29，95% CI 1.16 - 1.44，I2= 45.9%，P = 0.100） （表 3；圖 J1–J22 在 S1 圖）。

6、亞組、元迴歸和敏感性分析

敏感性分析評估了每次分析中一次省略1項研究的效果。在敏感性分析中，我們觀察到，排除Billionnet et al.[47]的研究後，GDM母親的後代CHDs結果中I2高值(81.2%)降至55.0%的中等I2值。儘管風險關聯增加在各種情景中仍然很強，但一些中度至顯著的異質性仍然存在，在敏感性分析中無法減少。爲了探討異質性的來源，我們在預定義的研究地點、入學年份、研究樣本量和混雜因素調整子組中進行了亞組和元迴歸分析(表44和表5)。在大多數亞組分析中，與孕產婦糖尿病相關的總體CA/CHD風險增加的結果始終如一。亞組分析結果表明，研究樣本量、人口區域、入組年份和混雜因素調整的差異是異質性的主要來源。我們觀察到，在GDM母親的後代的CHDs結果中觀察到的81.2%的高I2值，經過 種族/民族、體重指數、教育、吸菸/飲酒、胎次和妊娠併發症的異質性調整後，降低到無（I2= 0%） 或低 （I2= 47.7%）(表5)。此外，meta迴歸分析結果顯示，PGDM與GDM中CA/CHDs的RR有統計學意義差異（所有P元迴歸< 0.001）(圖6)。

本研究是對超過8000萬參與者的基於人羣的研究的首次全面系統綜述和薈萃分析，顯示妊娠前或妊娠糖尿病婦女後代中特定型CA（尤其是冠心病）的風險增加。研究結果表明，在45個類別中，有38個類別的母體PGDM與後代中CA風險的顯着增加有關，而母體GDM與45個類別中16個類別中CA風險的小幅但顯着增加有關。

薈萃分析顯示，對於PGDM（對於總CA，相對風險[RR]= 1.99，95%CI 1.82至2.17，P <0.001；對於CHD，RR = 3.46，95%CI 2.77至4.32，P <0.001）或GDM（對於總體CA，RR = 1.18，95%CI 1.13至1.23，P <0.001；對於CHD， RR = 1.50，95% CI 1.38 至 1.64，P < 0.001）所生子女的總體CAs/ CHd風險增加。meta迴歸分析結果顯示，PGDM與GDM中CA/CHDs的RR差異顯著（均P<0.001）。在23個CA類別（不包括CHD相關類別）中，母體PGDM與後代21個類別CA的風險顯着增加有關；相應的RR範圍從1.57（尿道下裂，95%CI 1.22至2.02）至18.18（對於前腦無裂畸形，95%CI 4.03至82.06）。孕產婦GDM與9類CA風險的小幅但顯着增加有關；相應的RR範圍從1.14（肢體減少，95%CI 1.06至1.23）至5.70（內臟異位，95%CI 1.09至29.92）。PGDM女性後代中總體CA/CHDs的相應RR高於GDM女性後代的RR，95%CI中沒有重疊。

在本研究中，我們觀察到患有糖尿病的女性後代的CA發生率增加，並注意到PGDM和GDM之間的差異。考慮到近幾十年來孕產婦糖尿病患病率的大幅上升，預計這種患病率將繼續增加，全世界的懷孕數量以及與後代CA相關的重大個人和全球負擔，篩查孕婦糖尿病可能有助於更好地控制血糖，並可能識別有CA風險的後代。