《柳叶刀》:相对常规体外受精,胞浆内精子注射不能提高活产率
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相对常规体外受精,胞浆内精子注射不能提高活产率。
原标题:《柳叶刀》:相对常规体外受精,胞浆内精子注射不能提高活产率
不孕不育发病率正在逐年增高,每10对夫妇就有1对面临无法生育的困扰。试管婴儿技术的出现,已帮助全球数百万夫妇实现生儿育女的梦想。
试管婴儿技术的“初始形态”,是常规的体外受精(IVF)技术,俗称为“一代试管”,它是将卵子和一定数量经过处理后的精子放在一起,由精子激发顶体反应钻进卵子的透明带,让卵子受精。
卵细胞浆内单精子注射(ICSI)俗称“二代试管”, 它是一种将单条精子直接注入成熟卵母细胞胞浆内的技术,因此克服了精子太少、精子不能游动、不能激发顶体反应等障碍,主要适用于不育症男性。
如果仅从技术本身来看的话,“二代试管”显然是优于“一代试管”的,那么“二代试管”是否适合常规开展呢?
事实上,本来应该用于不育症男性的ICSI,在部分国家已经常规用于非男性因素不孕夫妇了,其应用范围甚至在短短数年间从15.4%增加到66.9% [1](注:国内情况有所不同,见文末)。
这样做的理由是增加受精率,减少卵子浪费 [2]。但是从活产率来说,ICSI是否比常规IVF更好或更差,仍然缺乏临床数据。毕竟活产率才是辅助生殖技术最终的结果体现,而不是受精率。
为此,越南胡志明市My Duc医院Vinh Q Dang团队展开了一项开放标签的随机对照试验,比较了非男性因素的不孕夫妇进行ICSI和常规IVF的妊娠结局,证明了ICSI并没有提高活产率,质疑了辅助生殖中常规开展ICSI的必要性。研究于近期在《柳叶刀》杂志发表 [2]。
论文首页截图
这项研究在2018年3月16日至2019年8月12日之间,一共筛选了6440对夫妇。入排标准为:(1)男性精子参数正常;(2)这对夫妇不得经历超过2次辅助生殖;(3)使用拮抗剂方案,同意移植不超过2个胚胎;(4)不得参加其他IVF试验;(5)不得使用冷冻精子,不接受前一个周期受精差(≤25%)的夫妇。
最终,5376对因为上述因素被排除,1124对入组并随机化。两组取卵子方案一致。取卵子当天获得新鲜精液样本,分别用于ICSI组(532对)和常规IVF组(532对)。
在辅助生殖治疗过程中,ICSI组有2对夫妇最终根据意愿采取了常规IVF,而常规IVF组有41对夫妇采取了ICSI。因此,实际发生治疗的分别是:ICSI组571对,常规IVF组493对。
试验流程图
文章的分析是依据原始的随机化分组来进行的。ICSI组和常规IVF组最终活产率分别为35%和31%(p=0.27),妊娠失败率分别为5%和6%(p=0.60),差异均不显著。
但如前文所述,ICSI组的平均卵子受精率是显著高于常规IVF组的:ICSI组为75.0%,常规 IVF组66.7%(p<0.0001),因为常规IVF存在精子没有钻到卵子里的可能,ICSI组则没有这个问题。
既然ICSI组平均卵子受精率更高,也就意味着异常受精率(包括受精失败)更低。具体来看,ICSI组异常受精率的数值均显著低于常规IVF组(1.3%与7.4%,或者1.1%与6.3%,均为p<0.0001)。在ICSI组中有8对夫妇(2%)最终没有获得用于移植的胚胎,而常规IVF组则为21对(4%),但差异不显著(p=0.024)。
在随机分组后12个月内的累计妊娠率上,ICSI组(42%)与常规IVF组(41%)没有显著差异(p=0.80),在持续妊娠时间上也不存在显著差异(见下图)。
12个月内的累计妊娠率
在其它临床参数如第三天(day3)的囊胚/优胚数、卵巢过度刺激综合征、异位妊娠和流产率等方面没有显著性差异。两组的围产期结局也没有显著差异。
虽然这项研究有很多优点,例如多中心随机设计、大样本量和零丢失随访,但是仍然存在一些局限性。
首先,本研究中的男性检查没有囊括精子碎片率,这项指标可能造成妊娠结局不良;第二,大多数入组夫妇卵巢储备充足,一半患有继发性不孕症,大多数接受首次治疗;第三,排除了先前受孕率低下的夫妇;第四,入组夫妇均为day3胚胎移植,而实际上临床存在囊胚期的移植;第五,尽管筛选期进行了精子参数评估,但没有在取卵日去重新评估,但有证据表明精子形态对ICSI或常规IVF影响较小;第六,由于患者治疗的偏好,部分患者更换了ICSI或常规IVF的方案,不过即使按照更换方案后的分组进行分析也不影响结论。其中第二点至第四点导致研究队列部分偏离真实情况。
第一次胚胎移植后的生育结果和母体安全
总之,这项队列研究表明,与传统IVF相比,ICSI并没有提高活产率。虽然ICSI组的卵子受精率显著提高了,但最终没有反映到活产率上来。
考虑到成本(需要多500英镑)、侵入性(ICSI需要穿透卵子)和操作复杂性(需要专业的胚胎师),作者质疑了常规使用ICSI的必要性。而且,已经有研究表明,ICSI相对于常规IVF在儿童出生后5年内提高自闭症风险 [3],尽管生物学证据还不充分。
不过,这个结论对我国辅助生殖行业参考价值可能有限。
因为在卫科教(2003年发布,目前仍沿用)的176号文件中明确规定了ICSI的适应证,对于非男性因素的不孕夫妇,在我国是不符合ICSI指征的。
尽管如此,作者通过严谨的队列试验证明ICSI并没有提高活产率,还是具有很大研究意义的,尤其是在国外ICSI趋于常规进行的大背景下。
参考文献
[1] Boulet, Sheree L., et al. "Trends in use of and reproductive outcomes associated with intracytoplasmic sperm injection." Jama 313.3 (2015): 255-263.
[2] Dang, V. Q., Vuong, L. N., Luu, T. M., Pham, T. D., Ho, T. M., Ha, A. N., ... & Mol, B. W. (2021). Intracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation in couples with infertility in whom the male partner has normal total sperm count and motility: an open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 397(10284), 1554-1563.
[3] Kissin, D. M., Zhang, Y., Boulet, S. L., Fountain, C., Bearman, P., Schieve, L., ... & Jamieson, D. J. (2015). Association of assisted reproductive technology (ART) treatment and parental infertility diagnosis with autism in ART-conceived children. Human Reproduction, 30(2), 454-465.
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