乙肝抗病毒治療時意外懷孕該怎麼辦？

HBV感染的孕期管理很複雜，孕期可誘發肝炎活動，嬰兒感染乙肝病毒常常導致慢性化。對於服藥期間意外懷孕的乙肝媽媽，我們需要調整療程嗎？

復旦大學附屬上海市公共衛生臨牀中心主辦的“第六屆長江三角洲肝衰竭臨牀救治協作網論壇暨第九期危重肝病診斷救治新進展學習班”上，東南大學附屬南京市第二醫院的韓國榮教授帶來的“妊娠期HBV感染婦女防治策略和管理”定能爲您解惑。

案例分析

一位韓國媳婦，原本是乙肝攜帶狀態，結婚後準備要小孩，也許太緊張，肝功能出現輕度異常，ALT80-280U/L，HBV DNA＞107。肝功能仍不穩定，ALT489U/L，並伴隨肝纖維化指標異常，中國醫生讓她觀察及保肝治療3個月。

因急於生育，中國醫生勸服抗病毒藥替比夫定或替諾福韋，她和家人商定後決定服用替諾福韋。一個月後肝功明顯好轉，之後回到韓國。3個月後肝功能恢復正常並懷孕。

懷孕4月餘於中國醫生處複診，中國醫生因肝功異常追問得知其在韓國就診時發現懷孕1月餘，韓國醫生在得知其還在服用替諾福韋后告知其前三個月不能服用抗病毒藥，並指導她懷孕7個月後再開始服用抗病毒藥物。現懷孕4月餘，肝功能ALT1108U/L，HBV DNA ＜5E102。

中國乙肝母嬰感染現狀

中國是乙型肝炎的中高流行區，目前我國1-59歲一般人羣HBsAg攜帶率爲7.18%。其中，5歲以下兒童HBsAg攜帶率仍有0.96%。每年乙肝孕婦約115萬例，仍有12-17萬例新生兒乙肝母嬰傳播。

乙肝病毒母嬰傳播方式：宮內感染（在子宮內就感染HBV病毒）、產時感染（目前生產過程中，嬰兒接觸乙肝病毒陽性母親的血液或體液而被感染）、產後感染（出生後母兒日常生活密切接觸中的傳播）。

垂直傳播的危險因素：病毒學因素（HBeAg、 HBV DNA）、其他可能的危險因素（羊膜穿刺術、先兆流產、先兆早產、基因-HLA DRB1 07,HLA B35,DR3, A0206）。母親HBV DNA水平是HBeAg+母親發生垂直傳播的獨立危險因素。韓教授的研究顯示發生產前出血、羊水污染和羊水過少母親分娩新生兒更易發生垂直傳播。

HBV感染的孕期管理很複雜，孕期可誘發肝炎活動，嬰兒感染乙肝病毒常常導致慢性化。孕婦篩查和新生兒普遍接受聯合免疫已大大減少HBV傳播率。即使新生兒接受主被動聯合免疫，HBeAg+、 HBV DNA levels≥6 log10 copies/ml的母親垂直傳播仍會發生。

寶寶出生前，媽媽可以吃藥嗎？

1.抗病毒藥物的有效性

在韓教授的研究中，乙肝媽媽如果符合HBsAg+和HBV DNA＞1000mEq/ml的條件，32±2周孕期服用拉米夫定可以減少嬰兒HBV感染的機率。在長期隨訪觀察抗病毒藥的有效性和安全性時發現：替比夫定不僅可以明顯降低母親HBV DNA 水平，還能明顯減少母嬰傳播。

2.抗病毒藥物的安全性

服用抗病毒藥物後的乙肝媽媽在生產時出現的孕齡、產後出血、剖宮產例數沒有差異。在7個月的隨訪期間，接受替比夫定治療的婦女分娩的嬰兒發育正常且無先天畸形。

據衛生部《中國出生缺陷防治報告2012》統計，目前我國每年新生兒約1600萬人，出生缺陷發病率約爲5.6%。疾病預防控制中心登記不同孕期暴露於LAM,TDF和其他抗病毒藥治療方案出生缺陷率爲2.72%。

替比夫定對E抗原陽性、HBV DNA高載量孕婦妊娠中晚期治療能有效減少HBV母嬰傳播，並使孕期肝功能穩定。替比夫定治療孕婦的嬰兒5年長期隨訪中，其生長髮育及智能指標與正常兒童相符。研究支持高危孕婦應用替比夫定安全有效。

醫生該如何管理CHB妊娠期患者？

患者迫切需要醫護人員給予指導和安撫。

2.人員對CHB女性做到計劃妊娠。

3.抗病毒治療

目前FDA認證爲妊娠B級的抗病毒藥物有替比夫定（LdT）和替諾福韋（TDF）。鑑於拉米夫定（LAM）在臨牀應用中的安全性數據不斷增加，美國NIH將LAM升爲妊娠B級藥物，即妊娠B級藥物有LAM、LdT、TDF。

2015年中國指南指出：

如果服藥後發現進入妊娠期，那麼服用B類藥物的患者可以繼續服藥並妊娠，服用C類藥物的患者應換爲B類藥物後再繼續服藥妊娠。妊娠後期如果HBV DNA載量＞2×106Copies/ml,與患者充分溝通、知情同意的基礎上，可於妊娠第24-28周開始予以TDF/LdT或LAM（A1）,建議於產後1-3個月停藥，停藥後可以母乳餵養（C2）.

男性抗病毒治療患者的生育問題：應用IFN-α治療的男性患者，應在停藥6個月方可考慮生育。目前尚無證據表明Nas治療對精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育（C2）

2012亞太指南推薦：

對於育齡婦女，尚未懷孕者優先考慮用基於干擾素的治療（ⅠA），在干擾素治療期間不宜懷孕。懷孕需要治療的可以用妊娠B級口服藥治療（ⅡA）。爲了防止母嬰傳播，對於HBV DNA＞2×106Copies/mL的妊娠婦女在妊娠期可以用替比夫定（ⅡA）治療，替諾福韋也可作爲選擇之一（ⅢA）。

慢性乙肝妊娠婦女的抗病毒藥物

四種CHB妊娠患者治療方案

高病毒載量免疫耐受期孕婦

目的：降低嬰兒感染。

指徵：HBsAg、HBeAg雙陽性、HBVDNA＞107 to 108Copies/mL、家族史陽性、既往小孩感染。

時間及療程：妊娠28周抗病毒治療——母嬰阻斷產後1個月後（1~3月）評估，停藥觀察、隨訪一年。

孕婦慢性乙肝活動、HBV DNA＞106 Copies/mL

目的：控制肝炎活動及阻斷母嬰傳播。

指徵：肝功能大於兩倍正常值、胎兒三位結構超聲篩查後。

時間：妊娠二、三期抗病毒治療、妊娠第一原則上不選擇抗病毒治療。

療程：產後評估療效，遵循路線圖。

慢性乙肝患者的妊娠

慢性乙肝患者抗病毒治療中妊娠

回到案例

案例中患者出現ALT異常，有可能是肝炎復發、病毒反彈，也有可能是其他情況。患者在複診時，中國醫生爲其做了HBV DNA精確定量分析是＜500IU/ml。韓教授提出了兩種方案：一、可以繼續服用抗病毒藥物以防重症肝炎出現，或者繼續觀察至28周再開始服藥。二、暫時停藥至患者做完三維B超和四維B超再行判斷。兩種方案醫生都必須實時監測患者肝功情況以及時更換治療方案。